人體內(nèi)含有220 余種細胞，有機整合組成復雜的組織和器官，發(fā)揮著特定功能。其中，位于細胞系起源的原始細胞被稱為干細胞。干細胞進行體外分離、培養(yǎng)、定向誘導分化，進而培養(yǎng)出一批全新的、更年輕的細胞組織，代替衰老或非正常死亡的細胞。如今的干細胞被稱為再生技術(shù)核心，為傳統(tǒng)醫(yī)學無法解決的疾病治療帶來革命性突破。

近日，一項干細胞相關(guān)的新研究引發(fā)熱議。由北京大學生命科學學院、北大—清華生命聯(lián)合中心鄧宏魁研究團隊運用化學小分子實現(xiàn)細胞命運的重編程，將人成體細胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦杉毎?。該項成果刊發(fā)于《自然》。

據(jù)研究團隊介紹，只需在人皮膚細胞的培養(yǎng)液中滴上幾種化學小分子制劑，一個月后皮膚細胞就能轉(zhuǎn)變?yōu)槎酀撃芨杉毎?，具有重新發(fā)育成所有已知的人體細胞類型的能力。

在生物技術(shù)用于干細胞誘導之前，研究學者或者臨床醫(yī)生多從胎盤、臍帶等多潛能干細胞可以從早期胚胎里面獲得，但獲得的干細胞發(fā)育能力有限，尤其在重病之王癌癥面前，毫無還手之力。人們將希望寄于干細胞。隨時獲得干細胞，不再依賴胚胎。讓已經(jīng)分化的人類成體細胞“走回頭路”回轉(zhuǎn)為干細胞成為目標。

但這一目標還需要依靠制備技術(shù)作基底。

研究團隊發(fā)現(xiàn)蠑螈等低等動物受到損傷后實現(xiàn)肢體再生，可塑的中間狀態(tài)是必過關(guān)。受該發(fā)現(xiàn)的啟發(fā)，研究團隊轉(zhuǎn)向研究人體干細胞的中間態(tài)度。沿著一種特定的“可塑性中間態(tài)”作為整個細胞逆分化的“跳板”這一思路，研究團隊研究出20多種不同的策略，進行了上百萬種化學小分子組合的篩選。最終發(fā)現(xiàn)高度分化的成體細胞在特定的化學小分子組合的作用下，同樣可以發(fā)生類似低等動物組織再生中的去細胞分化現(xiàn)象，獲得具有一定可塑性的中間狀態(tài)。

人類成體細胞的穩(wěn)態(tài)調(diào)控十分復雜，遠超過其他試驗用物種，且不太響應化學小分子外源的刺激。人類成體細胞的表觀遺傳限制是極其嚴格的，通過化學重編程激發(fā)人類成體細胞獲得多潛能性幾乎無可能。

2012年，諾貝爾生理和醫(yī)學獎頒給了“體細胞重編程技術(shù)”，當時用于重編程的轉(zhuǎn)錄因子是一種基因物質(zhì)，雖然解決了第一步重編的問題，但重編程效率較低且有致癌風險，而且該技術(shù)缺少可控性，成為通往臨床的阻礙。如今，團隊通過化學小分子將已經(jīng)分化的人體細胞逆向轉(zhuǎn)變?yōu)楦杉毎?，順利解決了技術(shù)問題。

相比涉及基因的變化及傳統(tǒng)的技術(shù)體系相比，化學小分子誘導干細胞更加安全和簡單、易于標準化、易于調(diào)控，將大大加快干細胞用于重大疾病的治療，大大加快其進入臨床應用的進程。

此外，在個體化制備、細胞標準化制備方面，化學小分子誘導均有優(yōu)勢，且操作簡單，時空調(diào)控性強，作用可逆，合成儲存方便，易于標準化生產(chǎn)。

下一步，團隊用化學誘導干細胞已進一步培養(yǎng)出人體胰島細胞，并在非人靈長類動物上實驗成功，未來可用于治療糖尿病。

在安全性方面，之前在小鼠試驗已經(jīng)證明，化學誘導干細胞攜帶的遺傳突變顯著少于傳統(tǒng)方法誘導的干細胞，而且產(chǎn)生的嵌合體小鼠在長達6個月的觀察期內(nèi)不產(chǎn)生腫瘤、全部健康存活。同時，制備干細胞分化出來的胰島細胞移植入小鼠和非人靈長類動物模型體內(nèi)，經(jīng)過長期觀察未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

目前，干細胞研究涉及生命科學及生物醫(yī)藥等多個領(lǐng)域，除了對細胞治療、組織器官移植、基因治療具有重要推動作用外，還將對新基因的發(fā)現(xiàn)、基因功能分析、新藥開發(fā)、藥效與藥物毒性評估等領(lǐng)域產(chǎn)生重要的影響。

關(guān)鍵詞： 中間狀態(tài) 非人靈長類動物 低等動物